Inhoud

Dit opleidingsonderdeel omvat de volgende delen:

1. Het humane genoom:

• organisatie: structuur, functie en evolutie van chromosomen; ploidie en celcyclus; mitose en meiose
• complexiteit: genen, genfamilies, pseudogenen, retrogenen; diversiteit aan repetitief DNA en uniek DNA; nucleair en mitochondriaal DNA
• genetische variatie: polymorfismen en mutaties; aangeboren en verworven genetische variatie
• toegepaste DNA/RNA-analyse methoden: cytogenetische en genexpressie analyse methoden; vectoren, banken, (next-generation) sequencing en genoomprojecten; single-cel sequencing

2. Constitutionele en verworven aandoeningen:

• mechanismen van genoom mutatie: non-disjunctie, anafase lagging, niet-allelische homologe recombinatie (NAHR), niet-homologe end-joining (NHEJ), microhomologie gemedieerde break-induced replication (MMBIR), fork stalling en template-switching (FoSTeS), genconversie, DNA schade en (foutief) herstel
• chromosoomafwijkingen: numerieke en structurele chromosoomafwijkingen (aneuploidie, polyploidie, mixoploidie, kopijaantalvariaties, inserties, deleties, reciproke en robertsoniaanse translocaties, pericentrische en paracentrische inversies, retrotranspositie); kopijaantal-neutrale, uniparentale chromosoomafwijkingen; mosaicisme; chimerisme
• genmutaties: silent, mis-sense, non-sense, frameshift, splice mutaties; dynamische mutaties (triplet herhalingsexpansies); kopijaantal variaties; (retro)transpositie
• vertaling van chromosoomafwijkingen en genmutaties naar fenotypes: verlies-van-functie (haploïnsufficientie, dominant-negatief effect); winst-van-functie; gen-dosage effecten; imprinting; genotype-fenotype correlaties, syndromaal en niet-syndromaal
• mitochondriale aandoeningen en overervingsprincipes: homoplasmie, heteroplasmie, mitochondriaal genetisch flessenhals effect

3. Mendeliaanse eigenschappen en aandoeningen:

• Mendeliaanse eigenschappen: autosomaal dominante en recessieve, X-gebonden dominante en recessieve, Y- gebonden mono-gene kenmerken en overerving; penetrantie en variabele expressie; anticipatie; locus heterogeniteit, allelische heterogeniteit, klinische heterogeniteit
• Identificatie van genen verantwoordelijk voor Mendeliaanse eigenschappen: parametrische koppelingsanalyses; next-generation sequencing / exome sequencing en filtering van genetische varianten
• Risico calculaties: Mendeliaanse overerving en het Hardy Weinberg theorema

4. Complexe eigenschappen en aandoeningen

• Complexe eigenschappen: dichotome en continue kenmerken; susceptibiliteitsvarianten; quantitative trait loci; polygen theorie en threshold model; heritabiliteit; familiale clustering, tweelingen en adoptiestudies
• Identificatie van genen die betrokken zijn bij complexe kenmerken: niet-parametrische koppelingsanalyse; common disease common variant hypothese en analyse, (genoomwijde) associatie studies; next-generation sequencing studies
• Risico calculaties: empirische modellen

Studiemateriaal

Het studiemateriaal bestaat uit:

• het boek (verplicht): Human Molecular Genetics, Ed. Tom Strachan and Andrew P. Read; CRC Press
• dia's gebruikt tijdens de lessen (worden op Toledo ter beschikking gesteld)
• notities

Toelichting werkvorm

De hoorcolleges betreffen uiteenzettingen van de leerstof –a.d.h.v. dia's en/of bordschema's– met actieve deelname van de student(e). Om de actieve participatie van de student(e) te stimuleren wordt gebruik gemaakt van (1) een vraag-antwoord interactie tussen de docent en de studenten, (2) denkprocessen gebruikt in onderzoek (bv. de student(e) moet een hypothese formuleren, of een hypothese testen op basis van geconstrueerde kennis), en (3) authentieke casussen en probleemstellingen uit het onderzoek van de docent, collega’s of uit de wetenschappelijke literatuur.

Van de studenten worden volgende leeractiviteiten verwacht:

• Studenten memoriseren en construeren kennis betreffende de grondbeginselen, de basismechanismen en de analyse- technieken in het domein van genetica, met een focus op humane genetica. Dit gebeurt door activering van de relevante voorkennis bij de student(e) en aanreiking van nieuwe informatie tijdens de hoorcolleges en in het studiemateriaal.
• Studenten passen deze geconstrueerde kennis toe op authentieke casussen en probleemstellingen. Dit gebeurt door vraag-antwoord interactie tussen de docent en de studenten, en door gebruik van denkprocessen aangewend in onderzoek (bv. de student(e) moet een hypothese formuleren, of een hypothese testen op basis van geconstrueerde kennis) tijdens de hoorcolleges.
• Studenten analyseren, structureren, en vinden relaties in de leerstof. Dit gebeurt door tijdens de hoorcolleges, de leerstof via discussie met de student(e) te analyseren en vervolgens verbanden te vinden. De leerstof wordt aangereikt in gestructureerde hoofdstukken.
• Studenten participeren actief aan de hoorcolleges en maken de nodige notities.

Inhoud

In het practicum zal de student een gecodeerde next-generation sequencing (NGS) DNA bibliotheek leren aanmaken. In een aansluitende werkzitting zal de student ervaring verwerven met het analyseren en bevragen van humane genoomsequenties in het algemeen, en de studie van genetische varianten in het bijzonder.

De werkzitting is bedoeld om de student vertrouwd te maken en inzicht te laten verwerven in moderne hoge-doorvoer sequeneringsdata, basisprincipes van moderne genomica en gebruik van genoomdatabanken. Inhoudelijk ligt de nadruk in het vertrouwd worden met de aard van genoomdata en de interpretatie ervan, voornamelijk de detectie en interpretatie van genomische variatie.

Studiemateriaal

Het studiemateriaal bestaat uit:

• dia’s en documenten aangereikt tijdens het practicum en de werkzitting (worden op Toledo ter beschikking gesteld)
• notities

Toelichting werkvorm

Tijdens het practicum zal de student in het labo manueel een NGS DNA bibliotheek aanmaken in een interactief contactmoment. Tijdens de werkzitting zal de student in de PC klassen op basis van Jupyter notebooks oefeningen maken omtrent analytische basisprincipes in moderne genomica, interpretatie van genetische variatie in de normale populatie, en interpretatie van genetische variatie die medisch relevant is. De student wordt actief betrokken in belangrijke moderne principes van moleculaire genetica. De student verwerft relevante onderzoeks-, informatie- en communicatievaardigheden. Aanwezigheid op het practicum en de werkzitting is verplicht.